锦衣卫由朱元璋建立，他们的最后出场是随南明永历帝流落缅甸，在“咒水之难”中为保护永历帝拼死抵抗，随南明政权消失在历史的长河里。 1659年，南明政权濒临崩溃，永历帝率残部和部分大臣退入缅甸，锦衣卫指挥使马吉翔随从护驾，他们负责永历帝的安保、仪仗等。 1661年，缅王莽白发动“咒水之难”，他们诱骗永历君臣前往咒水河畔，企图借机消灭最后的南明势力。面对缅军的突然包围袭击，锦衣卫指挥使马吉翔率部拼死抵抗，但终因寡不敌众，马吉翔等战死，锦衣卫几乎全军覆没。 “咒水之难”后，永历帝被缅王囚禁于阿瓦城（今缅甸曼德勒），幸存的少数锦衣卫被解除武装，失去了护卫和战斗能力，沦为囚徒，在缅军的严密监视下照顾永历帝的生活起居，此时他们君臣已完全受制于缅方。 就是这样的日子也没有持续多久，随着南明名将李定国部作战失利，清军深入云南，永历帝的日子更加难过了。1662年，吴三桂率清军入缅，缅王慑于清军的压力，将永历帝君臣交给吴三桂。同年6月，永历帝被吴三桂绞杀于昆明篦子坡，南明政权彻底灭亡。残余的锦衣卫在押送回国的途中被清军杀死。 自此，贯穿明朝整个历史的锦衣卫正式退出历史舞台。锦衣卫作为明朝的特务机构，是皇权用来监控百官、迫害忠良的工具，一直臭名昭著，很多名臣死于锦衣卫的“诏狱”，如杨涟、解缙等。 但是，在南明政权最后的余烬里，锦衣卫在政权崩溃、国破家亡、流亡异国的极端困境中，仍能奋力抵抗，忠心护主，彰显了最后的气节，也为落日余晖中的南明政权保留了最后的脸面。
