1926年，周西成掌握贵州军政大权后，提拔妹夫毛光翔为副军长。师长王家烈不满，和毛光翔斗殴，被撤职查办。周西成念王家烈多年追随自己鞍前马后，很快又恢复了其师长职务。 在周西成的强行压制下，王家烈和毛光翔恢复了表面的关系。 1929 年，蒋桂战争爆发，由于周西成支持桂系，蒋介石委任龙云为 “第十路讨逆总指挥”，让他指挥滇军攻入贵州，牵制黔军。同时，老蒋给周西成发了个电报，内容大意是只要周西成通电讨伐桂系，过去的事就可既往不咎，滇军也就可以不入黔。 消息传来，周西成召集黔军骨干及幕僚开会，商议对策，有人提醒说：“这次来攻的，不止有滇军，还有李燊（黔军将领，和周西成交恶）的部队，不可大意。” 周西成不以为然的说：“龙云的滇军，能有多少兵力，我可不怕他。李燊是我的手下败将，更是不足为惧。龙云能联合李燊，我也可以联合云南的胡若愚、张汝骥，组成云贵联军，先灭了龙云，再与南京的那个姓蒋的掰掰手腕。” 就这样，周西成拒绝了老蒋的电令，走上了一条对抗之路。老蒋得知后，勃然大怒，去电龙云、李燊，让全力进攻贵州。 周西成这边，让邓汉祥代行省主席职权，稳住后方，他则指挥黔军迎战。 然而，战事并未如周西成所料那般顺利，中路的黔军黄道彬师，在黔军、李燊联军的夹击下，节节败退，从盘县退至花江，又不得不放弃花江，一路退至霸陵桥。 周西成听闻消息，心急如焚，亲赴鸡公背指挥督战。5月22日，周西成站在高处，举着望远镜观察山梁上的战况。 突然，随行副官叶明扬眼中闪过一丝诡异的光，趁周西成不注意，暗用手枪朝着周西成扣动扳机。 “砰” 的一声，周西成应声倒地，惨叫出声。皮德沛、黄不漠等部下匆忙赶到，看着受伤的周西成，一脸的惊诧。 叶明扬故作慌张地喊道：“司令被流弹击中了。” 此时，滇、李联军采用迂回包围战术，枪炮声震耳欲聋，火力网封锁了黔军退路。周西成疼得脸色苍白，由马弁驮下霸陵桥，准备过打邦河撤走。 可刚到河边，就见李燊部的军旗已在对岸飘扬，黔军被围困在一狭长地带，士兵们慌乱不已，无法充分展开兵力。 李燊部见状，纷纷开枪射击，子弹倾泻而来。马弁吓得浑身发抖，匆忙背负周西成涉水逃走，不料湍急的水流将他们卷入河中，周西成在挣扎中不身亡，年仅36岁。 周西成一死，黔军陷入群龙无首的混乱局面，毛光翔、王家烈等黔军骨干紧急围坐在一起商议对策。 王家烈率先开口：“如今司令已去，咱们得推举新的首领，来守住桐梓系的基业。我看群麟（毛光翔的字）可暂领大局，大家意下如何？” 众人纷纷点头表示赞同，于是，在王家烈等桐梓系骨干的支持下，毛光翔开始重组黔军25军各部。 王家烈不是和毛光翔不和，为何还会力推其“上位”呢？在当时，最大的敌人是滇、李联军，而且毛光翔是周西成的妹夫，在此危局之下，接替周西成的军长职务，也是争议最小，最合适的选择。 在毛光翔、王家烈的指挥下，黔军发起反击。而恰在这时，胡若愚、张汝骥等反龙云的滇军将领起兵，声势闹得很大，进逼昆明，龙云不得不将入黔的滇军调回。 滇军一走，单靠李燊的部队，是抵不住黔军的，很快，李燊败走，黔军恢复了失去的地盘。 10月初，老蒋见大敌周西成已死，施展平衡手腕，委任毛光翔为25军军长兼贵州省主席。 毛光翔主持贵州军政后，为了缓和与老蒋的关系，开始讨好南京。 在得知周西成灵柩要运往贵阳时，毛光翔担心引起老蒋的不满，下令取消。周西成在时，曾和两广达成协议，通过桂系、粤系从外国军火商手中购买枪械。毛光翔为了避免老蒋不快，下令中止协议。 尽管毛光翔费尽心机讨好老蒋，但老蒋对他始终不放心，毕竟，谁让他是周西成的妹夫呢。老蒋决定采取拉拢、扶持王家烈，打压乃至取代毛光翔的策略。 毛光翔嗅到了危机，以各种借口，试图夺去王家烈的兵权。王家烈名为毛光翔的下属，实则自成势力，听调不听宣，毛光翔虽施展各种办法，但效果都不大。 1932年，王家烈决定对毛光翔发起挑战，率军杀向贵阳。由于有老蒋支持的武器弹药，王家烈部的战斗力明显要强，毛光翔自知不敌，只得宣布 “自愿休息”，让出了黔政大权。 但毛光翔怎会如此轻易地咽下这口气，几个月后，他策动桐梓系骨干蒋在珍、犹国材、车鸣翼等联合起兵反王。 毛光翔秘密召集这些人至家中，撺掇说：“诸位，如今王家烈独揽大权，我们桐梓系的兄弟们都被他打压排挤。若不奋起反抗，日后恐怕都没有立足之地啊。” 众人听后，纷纷义愤填膺，约定共同起兵。随后，蒋在珍、犹国材、车鸣翼等人率领各自的部队，向贵阳进发。由于事发突然，王家烈措手不及之下，只得暂时放弃贵阳。 王家烈在短暂的失利之后，集结兵力进行反攻，重新夺回贵阳。这次失败，让毛光翔彻底绝了东山再起的心思，以 “母年高，又复倦于军政” 为借口，灰溜溜地退居赤水赋闲。
